Cell:揭示人类胚胎少突胶质细胞发育与大脑皮层皮质扩张的细胞和分子机制

2022-01-31 01:36:08 来源:
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在进化每一次当中,全人类神经元与全身需求量较之食肉动物或非人灵总长类动物显著增大,为智力的提高和人格的造成了共享神经元物质基础。就变化十分显着的海马体而言,除了灰质在技术水平方向上的急剧扩增并逐步形成特定折叠形式的沟回结构之外,人失智症周边地区的体积更是稍稍增加,与之常为伴随的是白质损伤也成为皮层发育不良所致性癌症当中常见的症状,严重时甚至导致脑瘫。少突结缔组织细胞核作为白质当中丰度最高的细胞核,逐步形成包裹小脑神经的神经元纤维,促进神经元接收器的跳跃式表征。对于少突结缔组织细胞核发育不良程序的研究成果不仅能帮助我们更快的了解全人类海马体发育不良,也为白质损伤常为关癌症的病症机理研究成果和治疗分析方法探求共享依据。然而由于人脑部起来结果看出的难得和操作暴力手段的更少,目以前对于少突结缔组织细胞核发育不良程序的研究成果主要是为了让食肉动物动物为模型。毕竟全人类神经元和啮齿类神经元结构的巨大关联,研究成果全人类少突结缔组织细胞核发育不良是否具备特殊性质显得尤为重要。

2020年7年底16日,纽约大学旧金山理工学院Arnold Kriegstein实验室室(黄薇哈佛大学为主导第一原作者和主导通讯原作者)在Cell杂志上在线发表了并作Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的研究成果科学论文。这项岗位围绕全人类胚胎发育不良每一次当中少突结缔组织以前细胞分裂核(OPC)的后代来源不明、增殖能力和传播方式顺利完成时研究成果,从而探求全人类海马体白质扩张(white matter expansion)的细胞核和分三子程序。

灵总长类动物在皮层发育不良当中一新造成了了食肉动物动物所没有人的生发当教育中心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein实验室室于十年以前在oSVZ当中辨认成了一种叶状的放射状结缔组织细胞核outer radial glia (oRG)对于神经元频发 (neurogenesis) 和皮层灰质(gray matter)的扩张至关重要,并于五年以前鉴定成oRG的标志基因。但oRG是否参予结缔组织频发,特别是oRG能否分化成生成少突结缔组织细胞核,学术界一直以来缺乏高明的研究成果证据。可能在于在灵总长类动物当中难以标记和特定细胞核一般来说,而oRG在具备乳制品野生种的食肉动物动物当中又更为珍贵。在这项岗位当中,研究成果者首先为了让单细胞核分三子生物学和虚拟世界重构,鉴定成一条从oRG 到OPC的细胞核分化成后代,并且辨认成了一类最初当尾端以前细胞分裂核(定名为为Pre-OPC) 介导了从oRG到OPC的分化成。然后研究成果者对胚胎脑片顺利完成组织起来学染色,实际认成oSVZ周边地区当中大量存在的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两肿瘤中间的并存当尾端态细胞核。接下来研究成果者通过免疫富集的分析方法从一新鲜的临床研究组织起来结果看出当中直接化学合成各类肿瘤,并顺利完成肾脏分化成和药物处理,从而具体oRG需要分化成造成了Pre-OPC,后者更进一步分化成造成了OPC。最后,研究成果者对免疫化学合成的肿瘤顺利完成大肠杆菌标记、细胞核移植、脑片培养和同步细胞学显微,精确测量了三种相异一般来说肿瘤内斗和迁移的动态行为,并顺利完成两两对比。上述一系列实验室表明灵总长类特有的oRG也能支持结缔组织频发,从而为全人类少突结缔组织细胞核的生成共享食肉动物不具备的额外肿瘤来源不明。另外与神经元频发常为比较理应,少突结缔组织细胞核发育不良每一次当中也存在当尾端以前细胞分裂核,有别于之以前路透社的参予神经元频发的TBR2感染性的IPC,这类一新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,分布于oSVZ当中,并且具备特殊的跳跃式内斗动态行为(Mitotic Somal Translocation)。在宽阔oSVZ周边地区当中广泛存在的oRG和Pre-OPC这两种肿瘤为OPC的大量造成了共享充分的细胞核来源不明。

套用同步细胞学显微和BrdU类似物不间断标记这两种相异的实验室分析方法,研究成果者都辨认成在一个常为比较总长的一段时间窗内(GW20-24)已经实现细胞核生与死决定的OPC仍需要马不停蹄的不间断内斗,从而稍稍扩增了肿瘤特,为更进一步分化成造成了成熟的少突结缔组织细胞核和神经元纤维共享广泛的以前细胞分裂核来源不明。这与以以前路透社的小鼠当中研究成果结果大不常为同,后者在常为比较理应的发育不良时期(P0-3)的OPC看出静息状况或经历一轮细胞核内斗后迅速终分化成逐步形成少突结缔组织细胞核。

以往的路透社看出在神经元频发当中肿瘤内斗造成了的三子细胞核往往常为联常为伴。经典的例三子是放射状状结缔组织(radial glia, RG)不对角内斗造成了的小脑将沿着其姊妹RG滑下,而RG通过不间断不对角性内斗陆续造成了的三后代小脑将在皮层周围六角形细胞核克隆。在对于OPC的同步细胞学显微观察当中,研究成果者辨认成一个更为引人入胜的反常:OPC内斗造成了的两个三后代细胞核中间强烈排外, 向常为反方向迅速迁移。这与其它一般来说的内斗细胞核(包括RG和IPC在内)显著相异,可能有助于一大一OPC在皮层当中的较慢传播以降低局部ppm和实现均匀分布。为了研究成果OPC三子细胞核常为互排外的分三子程序,原作者通过单细胞核分三子生物学对比了OPC同RG和IPC的基因理解谱关联,认成一种OPC特异的原钙粘附肽家族成员PCDH15。无论是在RNA技术水平上套用RNA干扰还是在肽技术水平上套用抗体堵塞从而破坏PCDH15的功能,都需要有效抑制OPC三子细胞核中间的排外反常。更进一步的同步细胞学显微观察或者内斗标志肽KI67染色的结果均看出,堵塞OPC三子细胞核的排外行为将显著抑制三后代OPC的再次内斗。这就是说PCDH15介导的三子细胞核常为互排外起着促进了OPC的有效传播和较慢内斗。

综合上述研究成果结果,全人类胚胎发育不良时期当中少突结缔组织以前细胞分裂核的这三大性质(额外来源不明,持续性内斗,较慢传播)将进一步提高少突结缔组织细胞核的生成数量,从而促进海马体的白质扩张。在文章末尾的争论部分,原作者还列举了套用单细胞核分三子生物学辨认成的除PCDH15以外其它理解于OPC的依赖性基因,未来对于这些基因功能的研究成果将凸显人们对于结缔组织频发的重新认识。另外,原作者还提过依然对于海马体发育不良所致性癌症的研究成果往往集当中在神经元频发上,结缔组织发育不良所致往往被当作是化脓性危害;而本文的单细胞核分三子生物学表明很多临床研究上路透社的致病基因不仅理解于小脑,而且在结缔组织细胞核如OPC当中也有较高的转录技术水平,这上会着结缔组织细胞核在癌症频发当中的原发性起着以及遗传性神经元发育不良癌症的细胞核多态性。

原始典故:

Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.

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